Il controllo del grado di acetilazione reversibile dei residui Lisinici della cromatina, ad opera di due sistemi enzimatici ad opposta attività, HDAC (istone deacetilasi) ed HAT (istone acetilasi) noti anche come chromatin remodeling enzymes,1 rappresenta un importante step della regolazione trascrizionale genica. Proprio per questo motivo, questi due sistemi enzimatici rappresentano un promettente target per il trattamento del cancro.Allo scopo di sintetizzare nuovi composti inibitori dell’Istone Deacetilasi (HDAC), dotati di attività antitumorale, è stato generato un modello farmacoforico tridimensionale, secondo la tecnica delle caratteristiche comuni.2 Il modello ricavato è stato applicato ad un training set di composti con identico meccanismo d’azione e profilo di attività e successivamente validato utilizzando, per confronto, la Tricostatina A (TSA), noto inibitore dell’istone deacetilasi. Il modello farmacoforico è stato impiegato per individuare molecole potenzialmente attive in un database di 350.000 composti. Tra queste ne sono state selezionate 60, delle quali è stata saggiata l’attività citotossica su quattro linee cellulari di tumori umani. Tenendo in considerazione le caratteristiche strutturali comuni alle molecole con valori di IC50 più bassi, è stata pianificata la sintesi di nuovi derivati a struttura fluorazonica, funzionalizzati con raggruppamenti chimici ritenuti necessari ai fini dell’attività nei confronti dell’enzima HDAC. Bibliografia 1 Pèrez-Baldo C., Nebbioso A., Rodrìquez-Graña P., Minichiello A., Miceli M., Altucci L., de Lera A. R., J Med Chem, 2007, 50, 2497. 2Catalyst 4.8, Accelrys Inc, San Diego USA. 2004.
Sviluppo di derivati del Fluorazone ad attivita` antitumoral
GAROFALO A;GRANDE, Fedora
2008-01-01
Abstract
Il controllo del grado di acetilazione reversibile dei residui Lisinici della cromatina, ad opera di due sistemi enzimatici ad opposta attività, HDAC (istone deacetilasi) ed HAT (istone acetilasi) noti anche come chromatin remodeling enzymes,1 rappresenta un importante step della regolazione trascrizionale genica. Proprio per questo motivo, questi due sistemi enzimatici rappresentano un promettente target per il trattamento del cancro.Allo scopo di sintetizzare nuovi composti inibitori dell’Istone Deacetilasi (HDAC), dotati di attività antitumorale, è stato generato un modello farmacoforico tridimensionale, secondo la tecnica delle caratteristiche comuni.2 Il modello ricavato è stato applicato ad un training set di composti con identico meccanismo d’azione e profilo di attività e successivamente validato utilizzando, per confronto, la Tricostatina A (TSA), noto inibitore dell’istone deacetilasi. Il modello farmacoforico è stato impiegato per individuare molecole potenzialmente attive in un database di 350.000 composti. Tra queste ne sono state selezionate 60, delle quali è stata saggiata l’attività citotossica su quattro linee cellulari di tumori umani. Tenendo in considerazione le caratteristiche strutturali comuni alle molecole con valori di IC50 più bassi, è stata pianificata la sintesi di nuovi derivati a struttura fluorazonica, funzionalizzati con raggruppamenti chimici ritenuti necessari ai fini dell’attività nei confronti dell’enzima HDAC. Bibliografia 1 Pèrez-Baldo C., Nebbioso A., Rodrìquez-Graña P., Minichiello A., Miceli M., Altucci L., de Lera A. R., J Med Chem, 2007, 50, 2497. 2Catalyst 4.8, Accelrys Inc, San Diego USA. 2004.I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
