Association of intraoperative end-tidal CO2 levels with postoperative outcomes: a patient-level analysis of two randomised clinical trials

Nasa, P.; Van Meenen, D. M. P.; Paulus, F.; Ferrando, C.; Bluth, T.; De Abreu, M. G.; Ball, L.; Bossers, S. M.; Schober, P.; Schultz, M. J.; Neto, A. S.; Hemmes, S. N. T.; Campos, N. S.; Librero, J.; Pozo, N.; Mazzinari, G.; Severgnini, P.; Hollmann, M. W.; Binnekade, J. M.; Wrigge, H.; Canet, J.; Hiesmayr, M.; Schmid, W.; Tschernko, E.; Jaber, S.; Hedenstierna, G.; Putensen, C.; Marti, A.; Bacuzzi, A.; Brodhun, A.; Molin, A.; Merten, A.; Parera, A.; Brunelli, A.; Cortegiani, A.; Guldner, A.; Reske, A. W.; Gratarola, A.; Giarratano, A.; Bastin, B.; Heyse, B.; Mazul-Sunko, B.; Amantea, B.; Barberis, B.; Uhlig, C.; Marin, C. M.; Celentano, C.; La Bella, D.; D'Antini, D.; Velghe, D.; Sulemanji, D.; De Robertis, E.; Hartmann, E.; Montalto, F.; Tropea, F.; Mills, G. H.; Cinnella, G.; Della Rocca, G.; Caggianelli, G.; Pellerano, G.; Mollica, G.; Bugedo, G.; Mulier, J. -P.; Vandenbrande, J.; Geib, J.; Yaqub, J.; Florez, J.; Mayoral, J. F.; Sprung, J.; Van Limmen, J.; Bos, L. D. J.; De Baerdemaeker, L.; Jamaer, L.; Spagnolo, L.; Strys, L.; Gil, M. G.; Vidal Melo, M. F.; Unzueta, M. C.; Moral, M. V.; Ferner, M.; Weiss, M.; Vanoni, M.; Schaefer, M. S.; Prieto, M.; Grio, M.; Spieth, P. M.; Simon, P.; Bodger, P.; Sierra, P.; Laufenberg-Feldmann, R.; Rusca, R.; Proietti, R.; Raineri, S. M.; Caroleo, S.; Sabate, S.; De Hert, S.; Pezzato, S.; Treschan, T. A.; Goranovic, T.; Koch, T.; Kiss, T.; Perilli, V.; Cegarra, V.; Belda, J.; Soro, M.; Unzueta, C.; Suarez-Sipmann, F.; Librero, J.; Llombart, A.; Rovira, L.; Granell, M.; Aldecoa, C.; Diaz-Cambronero, O.; Balust, J.; Garutti, I.; Gonzalez, R.; Gallego, L.; Del Valle, S. G.; Redondo, J.; Pestana, D.; Rodriguez, A.; Garcia, J.; De La Matta, M.; Ibanez, M.; Barrios, F.; Hernandez, S.; Torres, V.; Peiro, S.; Villena, A.; Carraminana, A.; Gallego-Casilda, A.; Duca, A.; Alcon, A.; Minana, A.; Asensio, A.; Colas, A.; Galve, A. I.; Izquierdo, A.; Jurado, A.; Perez, A. M.; Mugarra, A.; Gutierrez, A.; De Miguel, A.; Lozano, A.; Katime, A.; Romero, A.; Garrigues, B.; Ayas, B.; Arocas, B.; Delgado, C.; Fernandez, C.; Romero, C.; Gallego, C.; Garces, C.; Lisbona, C.; Parrilla, C.; Lopez-Herrera, D.; Gonzalez, D.; Llamazares, E.; Del Rio, E.; Lozano, E.; Pastor, E.; Chamorro, E.; Gracia, E.; Sanchez, E.; Romero, E.; Diez, F.; Serralta, F.; Daviu, F.; Sandin, F.; Aguilar, G.; Tusman, G.; Azparren, G.; Martinez-Palli, G.; Benitez, I.; Hernandez, I.; India, I.; Leon, I.; Fuentes, I.; Ruiz, I.; Puig, J.; Roman, J. I.; Acosta, J.; Rico-Feijoo, J.; Olmedo, J.; Carbonell, J. A.; Alonso, J. M.; Perez, J. M.; Marcos, J. M.; Navarro, J.; Valdivia, J.; Carrizo, J.; Piqueras, L.; Soriano, L.; Vaquero, L.; Miguel, L.; Munoz, L.; Valencia, L.; Olmedilla, L.; Etulain, M. J.; Tisner, M.; Barrio, M.; Alonso, M. D.; Garcia, M.; Hernandez, M. J.; Alberola, M. J.; Parra, M.; Argente, M. P.; Vila, M.; De Fez, M.; Agilaga, M.; Gine, M.; Ayuso, M.; Garcia, M.; Bejarano, N.; Pena, N.; Ojeda, N.; Martinez, N.; Garcia, N.; Padron, O.; Garcia, P.; Valls, P.; Cruz, P.; Pineiro, P.; Charco, P.; Anaya, R.; Lopez, R.; Rodriguez, R.; Martinez, R.; Pujol, R.; Dosda, R.; Lardies, R.; Diaz, R.; Villazala, R.; Zapatero, S.; Cabrera, S.; Sanchez, S.; Martin, S.; Diaz, S.; Franco, T.; Moreno, T.; Socorro, T.; Gilabert, V.; Balandron, V.; Moral, V.; Cegarra, V.; Varon, V.; Bobek, I.; Gregoretti, C.; Laffey, J.; Licker, M. -J.; Markstaller, K.; Matot, I.; Mulier, J. P.; Rossaint, R.; Schmitt, J.; Senturk, M.; Pelosi, P.; Abelha, F.; Abitagaoglu, S.; Achilles, M.; Adebesin, A.; Adriaensens, I.; Ahene, C.; Akbar, F.; Al Harbi, M.; Al Khoury Al Kallab, R.; Albanel, X.; Aldenkortt, F.; Alfouzan, R. A.; Saleh Alruqaie, R.; Altermatt, F.; Araujo, B. L. D. C.; Arbesu, G.; Artsi, H.; Aurilio, C.; Ayanoglu, O. H.; Baig, H.; Baird, Y.; Balonov, K.; Banks, S.; Bao, X.; Baumgartner, M.; Belda Tortosa, I.; Bergamaschi, A.; Bergmann, L.; Bigatello, L.; Biosca Perez, E.; Birr, K.; Bojaxhi, E.; Bonenti, C.; Bonney, I.; Bos, E. M. E.; Bowman, S.; Braz, L. G.; Brugnoni, E.; Brull, S. J.; Brunetti, I.; Bruni, A.; Buenvenida, S. L.; Busch, C. J.; Camerini, G.; Capatti, B.; Carmona, J.; Carungcong, J.; Carvalho, M.; Cattan, A.; Cavaleiro, C.; Chiumello, D.; Ciardo, S.; Coburn, M.; Colella, U.; Contreras, V.; Corman Dincer, P.; Cotter, E.; Crovetto, M.; Darrah, W.; Del Cojo Peces, E.; Delphin, E.; Diaper, J.; Do Nascimento, P.; Donatiello, V.; Dong, J.; Dourado, M. D. S.; Dullenkopf, A.; Ebner, F.; Elgendy, H.; Ellenberger, C.; Erdogan Ari, D.; Ermert, T.; Farah, F.; Fernandez-Bustamante, A.; Ferreira, C.; Fiore, M.; Fonte, A.; Fortia Palahi, C.; Galimberti, A.; Gama De Abreu, M.; Garofano, N.; Giaccari, L. G.; Gilsanz, F.; Girrbach, F.; Gobbi, L.; Godfried, M. B.; Goettel, N.; Goldstein, P. A.; Goren, O.; Gorlin, A.; Granell Gil, M.; Graterol, J.; Guyon, P.; Haire, K.; Harou, P.; Helf, A.; Hempel, G.; Hernandez Cadiz, M. J.; Heyse, B.; Huercio, I.; Ilievska, J.; Jakus, L.; Jeganath, V.; Jelting, Y.; Jung, M.; Kabon, B.; Kacha, A.; Karaman Ilic, M.; Karuppiah, A.; Kavas, A. D.; Keli Barcelos, G.; Kellogg, T. A.; Kemper, J.; Kerbrat, R.; Khodr, S.; Kienbaum, P.; Kir, B.; Kivrak, S.; Klaric, V.; Koksal, C.; Kowark, A.; Kranke, P.; Kuvaki, B.; Kuzmanovska, B.; Lange, M.; Lemos, M. F. D.; Lopez-Baamonde, M.; Lopez-Hernandez, A.; Lopez-Martinez, M.; Luise, S.; Macgregor, M.; Magalhaes, D.; Maillard, J.; Malerbi, P.; Manimekalai, N.; Margarson, M.; Martin, A. K.; Martin, D. P.; Martin, Y. N.; Martinez-Ocon, J.; Martin-Loeches, I.; Maseda, E.; Mcauliffe, N.; Mckenzie, T. J.; Medina, P.; Meersch, M.; Menzen, A.; Mertens, E.; Meurer, B.; Meyer-Treschan, T.; Miao, C.; Micalizzi, C.; Milic, M.; Modolo, N. S. P.; Moine, P.; Molders, P.; Montero-Feijoo, A.; Moret, E.; Muller, M. K.; Murphy, Z.; Nalwaya, P.; Naumovski, F.; Navalesi, P.; Navarro E Lima, L. H.; Nesek Adam, V.; Neumann, C.; Newell, C.; Nisnevitch, Z.; Nizamuddin, J.; Novazzi, C.; O'Connor, M.; Oprea, G.; Orhan Sungur, M.; Ozbilgin, S.; Pace, M. C.; Pacheco, M.; Packianathaswamy, B.; Palma Gonzalez, E.; Papaspyros, F.; Paredes, S.; Passavanti, M. B.; Pedemonte, J. C.; Peremin, S.; Philipsenburg, C.; Pinho, D.; Pinho, S.; Posthuma, L. M.; Pota, V.; Preckel, B.; Priani, P.; Rached, M. A.; Radoeshki, A.; Ragazzi, R.; Rajamanickam, T.; Rajamohan, A.; Ramakrishna, H.; Rangarajan, D.; Reiterer, C.; Renew, J. R.; Reynaud, T.; Rhys, R.; Rivas, E.; Robitzky, L.; Rubulotta, F.; Machado, S. H.; Nunes, S. C.; Sabbatini, G.; Samuels, J. D.; Sanahuja, J. M.; Sansone, P.; Santos, A.; Sayedalahl, M.; Scharffenberg, M.; Schiffer, E.; Schliewe, N.; Schorer, R.; Schumann, R.; Selmo, G.; Sendra, M.; Shaw, K.; Shosholcheva, M.; Sibai, A.; Simonassi, F.; Sinno, C.; Sivrikoz, N.; Skandalou, V.; Smith, N.; Soares, M.; Socorro Artiles, T.; Sousa Castro, D.; Sousa, M.; Spadaro, S.; Stamatakis, E.; Steiner, L. A.; Stevenazzi, A.; Suarez-De-la-Rica, A.; Suppan, M.; Teichmann, R.; Tena Guerrero, J. M.; Thiel, B.; Tolos, R.; Tore Altun, G.; Tucci, M.; Turnbull, Z. A.; Turudic, Z.; Unterberg, M.; Van Nieuwenhove, Y.; Van Waesberghe, J.; Vidal Melo, M. F.; Vitkovic, B.; Vivona, L.; Vizcaychipi, M.; Volta, C. A.; Weber, A.; Weingarten, T. N.; Wittenstein, J.; Wyffels, P.; Yague, J.; Yates, D.; Yavru, A.; Zac, L.; Zhong, J.

doi:10.1016/j.bja.2025.07.076

Background: The relationship between intraoperative end-tidal CO2 (etCO2) levels and postoperative outcomes remains unclear. We conducted a post hoc analysis of two randomised trials in adults undergoing major surgery under general anaesthesia. Methods: We re-analysed individual participant data comparing high or low positive end-expiratory pressure with low tidal volume intraoperative ventilation using a merged database derived from two randomised trials in non-obese (PROVHILO: ISRCTN70332574) and obese (PROBESE: NCT02148692) patients. The exposure of interest was low etCO2 (<4.7 kPa) vs normal-high etCO2 (≥4.7 kPa). The primary outcome was postoperative pulmonary complications within 5 days. A time-weighted etCO2 analysis and propensity score matching were also performed to adjust for confounding. Results: Of 2793 participants, 891 (29.4%; 52% female) had low etCO2, compared with 1972/2793 (70.6%; 65% female) participants with normal-high etCO2. Compared with participants with normal-high etCO2, higher minute volumes (normalised to body weight) were delivered in participants with low etCO2. Postoperative pulmonary complications developed in 278/821 (34%) participants with low etCO2, compared with 462/1972 (23%) participants who had normal-high etCO2 (adjusted hazard ratio, 1.3; 95% confidence interval, 1.1-1.6; P<0.001). The time-weighted analysis showed an inverse linear relationship between the mean etCO2 and postoperative pulmonary complications, which was also confirmed by propensity matching. Conclusions: Low etCO2 occurs often during intraoperative ventilation and is associated with a higher rate of PPCs. The etCO2 level has an inverse dose-dependent relationship with postoperative pulmonary complications. Clinical trial registration: NCT05550181.